CETUXIMAB (17-04-2007)

Limitatamente al trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato in combinazione con radioterapia.

 

I tumori di testa e collo comprendono una serie di tumori maligni che originano da cavità orale, faringe e laringe: si tratta di tumori difficili da raggruppare perché interessano diverse sedi di questo apparato, hanno comportamenti biologici, presentazioni cliniche e storia naturale differenti [1,2]. Per questo motivo anche le modalità terapeutiche, che prevedono spesso un approccio multidisciplinare, variano a seconda del distretto interessato, così come diversa è la prognosi.

I tumori testa e collo comprendono circa il 5% di tutti i tumori: nel 2002 sono stati registrati negli USA oltre 500.000 nuovi casi e 300.000 decessi.

Il trattamento dipende dallo stadio della malattia e dalla sua collocazione: i pazienti con malattia localizzata possono essere trattati chirurgicamente e poi sottoposti a radioterapia (RT), mentre in caso di malattia localmente avanzata inoperabile si ricorre alla radioterapia spesso in combinazione con chemioterapia (chemioradioterapia, CRT) utilizzando soprattutto derivati del platino e 5 fluorouracile.

Parecchi studi randomizzati hanno confrontato la CRT con la sola RT: in questi studi l’impiego di CRT ha determinato una percentuale di sopravvivenza superiore del 10-20% rispetto alla sola RT e un miglioramento significativo della frequenza del controllo loco-regionale [3].

Ad oggi, la CRT viene utilizzata sempre più frequentemente come terapia standard nelle forme localmente avanzate, benché sia in realtà associata a gravi episodi di tossicità acuta, che possono anche mettere in pericolo la vita del paziente. Episodi di tossicità tardiva sono frequenti e più comuni nei pazienti anziani, con patologia avanzata, aventi un tumore di localizzazione primaria alla laringe o ipofaringe.

I tumori testa collo sono principalmente carcinomi a cellule squamose, che sviluppano dal tessuto che ricopre gli organi cavi e sono associati nel 90% dei casi ad una iper-espressione del recettore  EGFR (recettore per l’epidermal growth factor). Tale iper-espressione è correlata ad una malattia più aggressiva, prognosi negativa e resistenza alla chemioterapia.

Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico della sottoclasse IgG1 delle immunoglobuline specificamente diretto contro il recettore per l’epidermal growth factor [4]. Le vie di trasduzione del segnale dipendenti dall’EGFR sono coinvolte nel controllo della sopravvivenza cellulare, della progressione del ciclo cellulare, dell’angiogenesi, della migrazione cellulare e dell’invasione/metastasi cellulare. Cetuximab  si lega all’EGFR con un’affinità che è circa 5-10 volte più alta di quella dei ligandi endogeni. Tale farmaco blocca il legame con i ligandi endogeni dell’EGFR, inibendo così la funzione del recettore, induce l’internalizzazione dell’EGFR (potrebbe provocare la down-regulation dell’EGFR stesso) ed indirizza le cellule immunitarie effettrici citotossiche verso le cellule tumorali che esprimono l’EGFR (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ADCC).

Cetuximab, già registrato per il trattamento in seconda linea del carcinoma del colon-retto metastatico esprimente l’EGFR, è stato recentemente approvato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose testa e collo localmente avanzato in combinazione con radioterapia [5].

Cetuximab è stato, infine, proposto in monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose testa e collo ricorrente e/o metastatico non rispondente a chemioterapia ma tale indicazione non è ancora stata approvata dall’EMEA [3].

 

L’efficacia e la tollerabilità di cetuximab in pazienti non pretrattati con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo è stato valutata principalmente  in due studi: un ampio studio multicentrico, randomizzato di fase III  [6] e in un piccolo studio di dose finding di fase I su 16 pazienti [7].

 

Lo studio di fase III è stato condotto su 424 pazienti affetti da carcinoma testa/collo localmente avanzato (stadio III o IV) non metastatico,  localizzato all’orofaringe, ipofaringe o laringe e non pretrattato. La positività al recettore EGFR, determinata con tecnica istochimica, non ha costituito un criterio di inclusione. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere alte dosi di radioterapia da sola (n=213) o in associazione a cetuximab (n=211). Il trattamento prevedeva la somministrazione di una dose di carico di cetuximab 400 mg/m² una settimana prima di iniziare la radioterapia seguita da una dose di mantenimento settimanale di 250 mg/ m² per tutta la durata della radioterapia. La durata totale della terapia con cetuximab è stata di 8 settimane. Lo schema della radioterapia ha previsto tre diverse modalità di irraggiamento: mono e bi-somministrazione giornaliera e concomitant boost.

Endpoint primario dello studio era la durata del controllo locoregionale; end point secondari erano la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione, la risposta globale e la sicurezza.

L’analisi di efficacia è stata condotta sulla popolazione “intention to treat”. In questo studio, la durata mediana del controllo della patologia locoregionale è stata significativamente maggiore nei pazienti trattati con cetuximab + radioterapia rispetto a quelli trattati con la sola radioterapia (24.4 vs 14.9 mesi, p=0.005).

Relativamente agli endpoint secondari, la sopravvivenza libera da progressione mediana (follow up mediano di 54.0 mesi) è stata significativamente maggiore nel gruppo cetuximab + radioterapia (17.1 vs 12.4 mesi, p= 0.006), come pure la sopravvivenza globale mediana (49.0 vs 29.3 mesi, p=0.03). I dati relativi alla sopravvivenza globale a due (62% vs 55%) e tre anni (55% vs 45%, p=0.05) sembrano mostrare un trend favorevole al trattamento combinato. Nel braccio trattato con la terapia combinata è stata osservata una riduzione del 26% del rischio di morte rispetto al braccio trattato con la sola radioterapia.

La risposta globale è stata 74 % nel gruppo radioterapia + cetuximab vs 64% nel gruppo che ha ricevuto solo radioterapia mentre la riduzione del rischio di recidiva locoregionale è del 32 % rispetto ai pazienti in monoterapia.

L’ incidenza cumulativa di metastasi a distanza, a uno e due anni, è risultata simile nei due bracci di trattamento: a due anni dal trattamento, il 5% dei pazienti sottoposti a radioterapia ha presentato metastasi vs 8% dei pazienti sottoposti alla terapia combinata. Le metastasi si sono verificate più frequentemente a livello polmonare (70%) e osseo (22%).

Relativamente alla tollerabilità, l’incidenza di eventi avversi gravi (grado 3, 4 o 5) è stata simile in entrambi i gruppi, ad eccezione dei rash acneiforme e di eventi avversi correlati all’infusione, verificatisi più frequentemente nel braccio trattato con la terapia combinata. L’associazione con cetuximab non sembra aver comportato un incremento delle reazioni avverse comunemente correlate alla radioterapia, ovvero mucosite, xerostomia, disfagia, dolore, perdita di peso e peggioramento del performance status del paziente.

 

Uno studio pilota di fase II, in aperto, a singolo braccio ha, infine, valutato l’efficacia di cetuximab in associazione a cisplatino e radioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato [8]. In questo studio, 21 pazienti hanno ricevuto cetuximab (400 mg/m² alla settimana 1 seguita da una dose di mantenimento settimanale di 250 mg/ m² fino alla settimana 10) + cisplatino (100 mg/m² alle settimane 1 e 4) + radioterapia. Con un follow up mediano di 52 mesi, la sopravvivenza globale a 3 anni è stata 76%, la sopravvivenza libera da progressione a 3 anni è stata 56% e la frequenza del controllo locoregionale a 3 anni 71%. Lo studio è stato, tuttavia, chiuso prima del previsto a causa dei significativi eventi avversi verificatisi: infarto miocardio (un caso), batteriemia (un caso), fibrillazione atriale (un caso) e 2 morti (una per polmonite e l’altra per cause sconosciute). Eventi avversi di gravità 3 o 4 correlati a cetuximab sono stati rash (10%) e reazioni di ipersensibilità (5%).

 

I tumori di testa e collo comprendono una serie di tumori maligni che originano da cavità orale, faringe e laringe.

Il trattamento di tali tumori dipende dallo stadio della malattia e dalla collocazione: nei casi di malattia localmente avanzata inoperabile si ricorre in genere alla radioterapia spesso in combinazione con chemioterapia (chemioradioterapia, CRT) utilizzando soprattutto derivati del platino e 5 fluorouracile. 

Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico della sottoclasse IgG1 delle immunoglobuline specificamente diretto contro il recettore per l’epidermal growth factor . Tale recettore, presente in molti tessuti epiteliali, è sovraespresso in alcuni carcinomi umani, tra cui il  carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (90% dei casi).

L’efficacia e la tollerabilità di cetuximab in pazienti non pretrattati con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo è stato valutata principalmente in due studi: un ampio studio multicentrico, randomizzato di fase III   e in un piccolo studio di dose finding di fase I su 16 pazienti. Nel primo studio 424 pazienti sono stati randomizzati a ricevere alte dosi di radioterapia da sola o in associazione a cetuximab (400 mg/m² una settimana prima di iniziare la radioterapia e 250 mg/ m² le settimane successive) per 8 settimane. In questo studio, la durata mediana del controllo della patologia locoregionale (endpoint primario) è stata significativamente maggiore nei pazienti trattati con cetuximab + radioterapia rispetto a quelli trattati con la sola radioterapia (24.4 vs 14.9 mesi, p=0.005). L’incidenza di eventi avversi gravi (grado 3, 4 o 5) è stata simile in entrambi i gruppi, ad eccezione dei rash acneiforme e degli eventi avversi correlati ad infusione, verificatisi più frequentemente nel braccio trattato con la terapia combinata. L’associazione con cetuximab non sembra aver comportato un incremento delle reazioni avverse comunemente correlate alla radioterapia. Uno studio pilota di fase II, in aperto a singolo braccio, ha, infine, valutato l’efficacia di cetuximab in associazione a cisplatino e radioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato [8] ma è stato, tuttavia, chiuso prima del previsto a causa dei significativi eventi avversi verificatisi.

 

 

1.      Bernier, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2006; 6: 1539-52.

2.      http://www.medinews.it/files/index.cfm?id_rst=544 (accesso il 22.10.07)

3.      Scientific Discussion Cetuximab http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/erbitux/erbituxM2.htm (accesso il 22.10.07)

4.      Erbitux®, riassunto delle caratteristiche del prodotto.

5.      G.U. n. 266 del 15/11/2006

6.      Bonner JA., et al. N Eng J Med 2006; 354:567-78.

7.      Robert F. et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3234-43.

8.      Pfister D.G. et al. J Clin Oncol 2006; 24: 1072-8

Principio attivo	Dosaggio da scheda tecnica	Costo all’ospedale٭	Note
Cetuximab	400 mg/m2 per la prima settimana. Tutte le successive dosi settimanali: 250 mg/m2 ciascuna.	7.722,80 €	Il costo è stato calcolato per otto settimane di trattamento (da studio registrativo)

Principio attivo	Dosaggio da scheda tecnica	Costo all’ospedale٭	Note
Docetaxel + cisplatino+5-fluorouracile	Docetaxel: 75 mg / m2 al gg 1 di ciascun ciclo. Cisplatino: 75 mg / m2 al gg 1 di ciascun ciclo. 5-FU: 750 mg/m2 x 5 giorni (ai gg 3°-7° di ciascun ciclo)	5.136,96 €	Il costo è stato calcolato per quattro cicli di trattamento ciascuno della durata di tre settimane (da scheda tecnica Taxotere®). A seguito della chemioterapia, i pazienti dovrebbero ricevere la radioterapia.
Carboplatino	400 mg/m2 ogni 4 settimane in monoterapia	474,44 € (Costo di tre cicli)	Il costo è stato calcolato per tre cicli di trattamento.
Cisplatino	50 – 100 mg/m2 ogni 4 settimane in monoterapia٭	87,18 - 174,36 € (Costo di tre cicli)	Il costo è stato calcolato per tre cicli di trattamento. Cisplatino viene comunemente utilizzato in associazione a bleomicina o metotrexato

 

La popolazione arruolata è stata oggetto di uno studio sulla qualità della vita (pubblicato in giugno 2007) condotto utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30) e ed il relativo modulo specifico per il carcinoma testa collo. Lo studio non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i due bracci di trattamento relativamente ai punteggi ottenuti nelle scale utilizzate [1].
1. Curran D. et al, J Clin Oncol 2007; 25: 2191-7.